La genotipizzazione del papillomavirus umano (Hpv) sta assumendo un ruolo sempre più centrale nei programmi di screening cervicale, potendo consentire una stratificazione del rischio più precisa, in particolare attraverso la distinzione tra genotipi ad alto rischio Hpv 16/18 e altri genotipi oncogeni. Il Gisci e l’Osservatorio nazionale screening (Ons), nell’ambito delle raccomandazioni italiane sui biomarcatori, sottolineano il ruolo emergente della genotipizzazione e di altri marcatori molecolari (es. p16/Ki-67) per migliorare l’appropriatezza della gestione delle donne positive al test Hpv. In particolare, le indicazioni italiane prevedono l’utilizzo della genotipizzazione estesa, con l’obiettivo di affinare ulteriormente la stratificazione del rischio tra i diversi genotipi oncogeni (Gori et al 2025). Diversamente, le linee guida statunitensi dell’American society for colposcopy and cervical pathology (Massad et al 2025) e alcuni programmi europei (tra cui Paesi Bassi, Regno Unito e Paesi del Nord Europa) adottano prevalentemente strategie basate sulla genotipizzazione parziale, focalizzata in particolare sull’identificazione dei genotipi Hpv 16/18 come principali determinanti di rischio.
Questi approcci riflettono un modello di gestione clinica basato sul rischio, in cui il genotipo rappresenta una variabile chiave nei protocolli di triage e follow-up.
Nel contesto europeo, sono attualmente in fase di elaborazione aggiornamenti delle linee guida per lo screening cervicale, nell’ambito dei programmi coordinati dalla European commission e da gruppi di esperti internazionali. In tali documenti, il ruolo della genotipizzazione Hpv è oggetto di crescente attenzione, con una progressiva integrazione del genotipo nei modelli di stratificazione del rischio e nei protocolli di gestione delle donne Hpv-positive. In particolare, è in valutazione l’utilizzo combinato di genotipizzazione e altri biomarcatori per ottimizzare i percorsi di triage e migliorare l’efficienza complessiva dei programmi di screening.
Alla luce dell’ingresso nei programmi di screening delle coorti vaccinate contro l’Hpv, il ruolo della genotipizzazione è destinato a diventare ancora più rilevante. La riduzione della prevalenza dei genotipi vaccinali, in particolare Hpv 16/18, comporta infatti una modificazione del profilo di rischio nella popolazione screening, rendendo sempre più importante distinguere tra genotipi residui e ridefinire le soglie di intervento clinico. In questo scenario, la disponibilità di informazioni di genotipo può contribuire a mantenere l’efficacia e la sostenibilità dei programmi di screening.
In questo contesto si inserisce il presente studio, promosso dall’Ons e dal Gisci, che analizza per la coorte di donne invitate ad effettuare il test Hpv nel 2022 i dati disponibili a livello italiano con la stratificazione per genotipo Hpv 16/18 e altri genotipi oncogeni, fornendo un contributo utile sia alla valutazione nazionale sia allo sviluppo di future raccomandazioni europee.
Metodi
È stata condotta una survey nazionale rivolta ai programmi di screening cervicale dotati di informazioni sulla genotipizzazione Hpv. I partecipanti hanno estratto i dati distinguendo tra infezioni Hpv 16/18 e Hpv non-16/18, utilizzando il formato standard della survey utilizzata di consueto (Sezione 1_2, Sezione 4) per garantire uniformità e confrontabilità delle informazioni raccolte.
Per le donne classificate come positive Hpv 16/18 (Hpv 16/18+) e positive Hpv non-16/18 (Hpv non-16/18+) sono stati stimati i principali indicatori (positività, distribuzione delle classi citologiche di triage, adesione alla ripetizione a 1 anno, invio in colposcopia, adesione all’invio in colposcopia, tasso di identificazione e valore predittivo positivo per CIN2+ e CIN3+).
Sono stati stimati rischi relativi aggiustati per programma con modello di Poisson.
Risultati
Disponibilità e modalità di genotipizzazione
L’analisi evidenzia una marcata eterogeneità nell’implementazione della genotipizzazione Hpv nei programmi regionali italiani, sia per tipologia (completa, estesa, parziale) sia per disponibilità dei dati nei sistemi informativi.
La genotipizzazione completa è adottata in alcune realtà (Abruzzo–Pescara, Piemonte, Lazio; Veneto in fase di implementazione), ma con disponibilità informativa non uniforme tra i programmi. La genotipizzazione estesa è documentata nella Provincia Autonoma di Bolzano. La genotipizzazione parziale rappresenta la modalità più diffusa ed è implementata in diverse regioni (Emilia-Romagna, Toscana, Umbria, Marche, Liguria), con variabilità nella capacità di integrazione dei dati nei sistemi informativi locali.
In diverse regioni italiane (Valle d’Aosta, Basilicata, Calabria, Campania, Friuli Venezia Giulia, Molise e Sardegna) non risultano disponibili dati di genotipizzazione, evidenziando criticità rilevanti nella raccolta e gestione delle informazioni.
Popolazione in studio e positività
Hanno partecipato alla survey i programmi di Firenze, Trapani, Trento, i nove programmi del Piemonte e la Regione Puglia, per un totale di 160.144 donne invitate nel 2022 e sottoposte a test Hpv.
La distribuzione della positività è risultata la seguente: 3.286 donne (2,1%) Hpv 16/18+, 10.285 (6,4%) Hpv non-16/18+ e 146.501 (91,5%) negative. Ne deriva che la prevalenza delle infezioni Hpv 16/18 è circa il 70% inferiore rispetto a quella delle infezioni da altri genotipi oncogeni. Il rischio relativo (RR) di positività per Hpv 16/18 rispetto ai non-16/18, aggiustato per programma, è pari a 0,32 (IC 95%: 0,31–0,34).
Citologia di triage
La distribuzione delle diagnosi citologiche evidenzia una maggiore frequenza di lesioni di alto grado tra le donne Hpv 16/18+. In particolare, la prevalenza di citologia di alto grado (Figura 1) risulta circa quattro volte superiore in questo gruppo rispetto alle donne Hpv non-16/18+, confermando il maggiore potenziale oncogeno dei genotipi 16/18.
Ripetizione a 1 anno e storia naturale dell’infezione
Sono state inviate alla ripetizione del test Hpv a 1 anno, per citologia di triage negativa, 2.147 donne Hpv 16/18+ (65,7%) e 8.101 donne Hpv non-16/18+ (79,1%). L’adesione alla ripetizione è risultata sovrapponibile nei due gruppi (86%).
Tra le donne che hanno effettuato il controllo, la persistenza dell’infezione è risultata più frequente nel gruppo Hpv 16/18+ (63,8%) rispetto al gruppo Hpv non-16/18+ (56,2%), mentre la clearance è risultata rispettivamente pari al 36,2% e al 43,7%. Il RR di persistenza, aggiustato per programma, è pari a 1,13 (IC 95%: 1,06–1,21), mentre l’indicatore di clearance è pari a 0,83 (IC 95%: 0,76–0,91).
La proporzione di nuove infezioni osservate alla ripetizione è risultata più elevata nel gruppo Hpv16/18+ (14%) rispetto al gruppo Hpv non-16/18+ (4,5%).
Invio in colposcopia
Nel gruppo Hpv 16/18+, il 34,2% delle donne è stato inviato immediatamente in colposcopia e il 35,8% dopo 1 anno, per un totale del 70%. Nel gruppo Hpv non-16/18+, le percentuali sono risultate rispettivamente del 20,8% (invio immediato) e del 38,6% (invio differito), per un totale del 59,4%.
Nel complesso, l’invio in colposcopia tra le donne Hpv16/18+ risulta circa il 20% più elevato rispetto al gruppo Hpv non-16/18+, con una differenza particolarmente marcata per l’invio immediato (RR 1,63; IC 95%: 1,54–1,77), mentre risulta sostanzialmente sovrapponibile per l’invio a 1 anno (RR 0,93; IC 95%: 0,87–0,99).
Se considerato sull’intera popolazione esaminata, il numero assoluto di invii in colposcopia è tuttavia maggiore tra le donne Hpv non-16/18+, risultando circa triplo rispetto a quello delle Hpv16/18+, principalmente per la maggiore prevalenza di tali infezioni.
Detection di CIN3+ e valore predittivo positivo
Il tasso di identificazione di lesioni CIN3+ (Figura 3) è risultata significativamente più elevata nel gruppo Hpv 16/18+: 10,9% complessivamente (8,3% dopo invio immediato e 2,7% dopo 1 anno) rispetto al 3,1% nel gruppo Hpv non-16/18+ (1,8% immediato e 1,2% a 1 anno).
Il RR complessivo di CIN3+ (Figura 2) è pari a 3,76 (IC 95%: 3,23–4,28), con valori più elevati per l’invio immediato (RR 4,76) rispetto al follow-up a 1 anno (RR 2,28).
Il valore predittivo positivo per CIN3+ (Figura 3) risulta circa tre volte superiore nelle donne Hpv 16/18+ rispetto alle Hpv non-16/18+, sia per l’invio immediato sia per quello differito.
Considerando l’intera popolazione esaminata, il tasso di identificazione complessivo di CIN3+ nelle donne Hpv 16/18+ risulta comunque superiore di circa il 14% rispetto a quella osservata nelle donne Hpv non-16/18+, nonostante la minore prevalenza.
Conclusioni
Lo studio evidenzia una significativa variabilità organizzativa e tecnologica nei programmi di screening cervicale italiani relativamente alla genotipizzazione Hpv.
Nel complesso, i risultati confermano che:
- la prevalenza di Hpv 16/18+ è inferiore rispetto agli altri genotipi oncogeni
- il rischio di lesioni di alto grado è significativamente più elevato nelle donne Hpv 16/18+
- l’invio in colposcopia e il tasso di identificazione di CIN3+ sono più elevati in questo gruppo
- il valore predittivo positivo per CIN3+ è circa triplo rispetto alle infezioni non-16/18.
Questi elementi supportano il ruolo della genotipizzazione Hpv come strumento chiave nei modelli di gestione basati sul rischio, soprattutto nel contesto delle popolazioni vaccinate.
Bibliografia
- Gori S, Venturelli F, Carozzi F, Giorgi Rossi P, Del Mistro A, et al.; Multi-societal Contributor Group.
- Italian guidelines for cervical cancer screening: multi-societal recommendations on the use of biomarkers in HPV screening with risk-based approach and GRADE methodology. Br J Cancer. 2025; 133:1076–1084. doi:10.1038/s41416-025-03161-8
- Massad LS, Einstein MH, Huh WK, et al. Applying Results of Extended Genotyping to Management of Positive Cervicovaginal Human Papillomavirus Test Results: Enduring Guidelines. J Low Genit Tract Dis. 2025;29(1):1–12. doi:10.1097/LGT.0000000000000832.
Figura 1. Prevalenza di citologia di alto grado in donne Hpv 16/18+ e non-16/18+ e rischi relativi
Figura 2. Tasso di identificazione di lesioni CIN3+ e in donne Hpv 16/18+ e non-16/18+ e rischi relativi
Figura 3. Valore predittivo positivo per lesioni CIN3+
